A região costeira do território que constitui hoje o estado de Santa Catarina foi, desde a época do descobrimento, visitada por navegantes de várias nacionalidades. Afora a discutida versão da presença do francês Binot Paulmier de Gonneville, que ali teria estado durante seis meses, em 1504, não existe dúvida quanto à viagem dos portugueses Nuno Manuel e Cristóvão de Haro, que por lá passaram, em 1514, e deram o nome de ilha dos Patos à atual ilha de Santa Catarina.
No ano seguinte, Juan Díaz de Solís passou em direção ao Prata. Onze náufragos dessa expedição foram bem recebidos pelos índios carijós e a eles se integraram. Esses aborígines viviam de caça e pesca, eram exímios tecelões de redes, esteiras e cestos, e trabalhavam objetos em pedra.
Várias expedições espanholas detiveram-se no litoral catarinense a caminho do rio da Prata: Don Rodrigo de Acuña, em 1525, deixou dezessete tripulantes na ilha, onde se fixaram voluntariamente. Sebastião Caboto, entre 1526 e 1527, ali se abasteceu, seguiu para o Prata e retornou. Após Caboto, nela aportaram Diego García e, em 1535, Gonzalo de Mendoza. Em 1541, Álvar Núñez Cabeza de Vaca partiu da ilha de Santa Catarina para transpor a serra do Mar e atingir por terra o Paraguai.
Mantendo sempre o propósito de tomar posse do Brasil meridional, o governo espanhol nomeou Juan Sanabria governador do Paraguai, com a missão de colonizar o rio da Prata e povoar também o porto de São Francisco do Sul, em Santa Catarina. Com a morte de Juan Sanabria, tomou posse seu filho Diogo. Alguns navios da expedição lograram chegar à ilha de Santa Catarina, onde os espanhóis permaneceram dois anos.
Dividiram-se em dois grupos: um deles rumou para Assunção; o outro, chefiado pelo piloto-mor Hernando Trejo de Sanabria, estabeleceu-se em São Francisco do Sul, de onde, após as maiores privações e sempre sob a ameaça de ataque pelos silvícolas, seguiu para Assunção.
Os aborígines da região foram catequizados, a partir de 1549, por jesuítas que viajaram em companhia do governador-geral Tomé de Sousa, sob a chefia do padre Manuel da Nóbrega. Os jesuítas empenharam-se com ardor nessa missão, colocando-se como obstáculo às tentativas dos colonizadores portugueses de escravizarem os índios. Não conseguiram, contudo, levar a bom termo sua tarefa e, já em meados do século XVII, desistiram da catequese no sul.
O paulista Francisco Dias Velho, que chegou à ilha atualmente chamada de Santa Catarina por volta de 1675, teria dado esse nome ao lugar, onde edificou uma ermida em invocação a Santa Catarina de Alexandria, de quem, ao que consta, uma filha dele tinha o nome. Outros atribuem a autoria a Sebastião Caboto, que teria consagrado a ilha, quando por lá passou entre 1526 e 1527, a santa Catarina ou, antes, prestara uma homenagem à sua mulher, Catarina Medrano. O nome do estado é um empréstimo ao da ilha.
Com a divisão do Brasil em capitanias hereditárias, a costa catarinense até a altura de Laguna, e mais tarde dois terços da do Paraná, formaram a capitania de Santana, o último quinhão do sul, doado a Pero Lopes de Sousa. Nem o donatário nem seus herdeiros providenciaram a colonização.
O território, após um litígio de dois séculos entre os herdeiros de Pero Lopes e os de seu irmão Martim Afonso de Sousa, foi, no começo do século XVIII, comprado pela coroa, juntamente com as terras do Paraná e grande parte de São Paulo. Ao mesmo tempo, a Espanha considerava indiscutível seu direito a esses territórios e recomendava aos adelantados a conquista e povoamento não só da ilha como do litoral.
Na década de 1650, Manuel Lourenço de Andrade, um português que vivia em São Vicente, fundou uma povoação no rio de São Francisco, para onde se mudou com a família. Mais tarde foi designado capitão-mor dessa povoação, que em 1660 foi elevada a vila com o nome de Nossa Senhora da Graça do Rio de São Francisco, constituindo a primeira fundação estável da costa catarinense. Pouco depois estabeleceu-se na ilha de Santa Catarina o paulista Francisco Dias Velho, que ergueu uma igreja em louvor de Nossa Senhora do Desterro. A ele se atribui a mudança do nome da Ilha dos Patos para Ilha de Santa Catarina.
Laguna foi outro ponto do litoral povoado na mesma época. Domingos de Brito Peixoto, também paulista, organizou uma bandeira para tomar conta de terras desabitadas ao sul e, em 1676, fundou Santo Antônio dos Anjos da Laguna. A povoação teve vida incerta e o bandeirante despendeu nela toda sua fortuna, com o objetivo de dar-lhe estabilidade.
Buscou recursos no aprisionamento do gado nativo e na caça ao gentio e, só em 1696, deu início à construção da matriz local. No início do século XVIII, Laguna, pequena e pouco habitada, vivendo de uma agricultura rudimentar e da exportação de peixe seco para Santos e Rio de Janeiro, era o mais importante núcleo da costa catarinense. O interior não era explorado nem povoado, essa seria mais tarde a missão de Don Luís António de Sousa Botelho Mourão, governador da capitania de São Paulo, interessado em garantir o domínio português sobre a região e o escoamento do gado do Rio Grande do Sul para São Paulo.
Com tal finalidade, encarregou um abastado paulista, Antônio Correia Pinto, de estabelecer povoação na paragem denominada Lages. Em 1820, Lages passou à jurisdição do governo da ilha, dando a Santa Catarina uma configuração aproximada da atual e retirando da alçada de São Paulo toda a região chamada da serra, ou seja, o planalto.
Devido à precariedade das comunicações, a notícia da independência do Brasil só chegou a Desterro nos primeiros dias de outubro de 1822. O juiz de fora e presidente da Câmara, Francisco José Nunes, no dia 11, fez a aclamação do imperador.
Durante o império, a província sofreu, como outras, os prejuízos da descontinuidade administrativa. Teve no período mais de 70 presidentes, entre titulares e substitutos. Sob o governo do brigadeiro Francisco de Albuquerque Melo, em 1829, iniciou-se a colonização de Santa Catarina com imigrantes alemães.
Em 1831, após a abdicação de Dom Pedro I, o presidente da província, Miguel de Sousa Melo e Alvim, português de nascimento, foi forçado a renunciar em consequência de um levante da tropa. Nesse mesmo ano, em 28 de julho, foi lançado o primeiro jornal publicado na província, com o título de “O Catharinense”, dirigido pelo capitão Jerônimo Francisco Coelho.
O movimento farroupilha teve considerável repercussão em Santa Catarina, sobretudo na região mais próxima ao Rio Grande do Sul. De 22 de julho a 15 de novembro de 1839, Laguna foi ocupada pelos revolucionários, que ali proclamaram a República Juliana, aliada à de Piratini. Nessa ocasião, Ana de Jesus Ribeiro, mais conhecida como Anita Garibaldi, uniu sua vida à de Giuseppe Garibaldi.
No planalto, Lages aderiu à revolução, mas submeteu-se no começo de 1840. Em 1845, a província, já inteiramente pacificada, recebeu a visita de Dom Pedro II e da imperatriz Teresa Cristina. De 1850 a 1859, Santa Catarina foi governada por João José Coutinho, que demonstrou grande zelo administrativo e particular interesse pela instrução e a cultura, esforçando-se também no incentivo à atividade das colônias de imigrantes. Em 1849 foi fundada Joinville, no ano seguinte Blumenau e, em 1860, Brusque.
A partir de 1870 as ideias republicanas ganharam impulso em Santa Catarina. Criaram-se clubes e jornais de propaganda, mas os republicanos não chegaram a conseguir representação na assembleia. Entretanto, a cidade de São Bento do Sul elegeu em 1889 a primeira câmara de vereadores no país formada somente de elementos republicanos.
A república tomou a província de surpresa, pois em geral se esperava apenas a queda do ministério. Confirmada a proclamação do novo regime, em 17 de novembro, comemorou-se o acontecimento, e um triunvirato assumiu o governo. O primeiro governador do estado de Santa Catarina, nomeado por Deodoro da Fonseca, foi o tenente Lauro Severiano Müller. Mais tarde confirmado pela constituinte de 1891, foi logo deposto com a saída de Deodoro. Uma vez deflagrada, a revolução federalista do Rio Grande do Sul teve pronto reflexo em Santa Catarina.
Seguiu-se uma época de instabilidade política, com sérios entrechoques provocados por motivos locais ou mesmo municipais, e agravados pelos acontecimentos no resto do país. Após a revolta da armada, Santa Catarina foi palco de numerosos episódios da revolução federalista, sendo Desterro proclamada capital provisória da república.
Em 17 de abril de 1894, a esquadra ali aportava e ocupava a cidade. Pouco depois, o coronel Antônio Moreira César assumia o governo do estado para exercê-lo com mão de ferro. Entre as incontáveis vítimas desse período de violenta repressão, destaca-se o chefe do governo revolucionário, almirante Frederico Guilherme de Lorena, fuzilado por ordem de Moreira César.
Serenados os ânimos, elegeu-se governador Hercílio Luz. Nessa ocasião, a capital do estado passou a chamar-se Florianópolis. O domínio político, então, não era mais exercido exclusivamente pelas famílias tradicionais do litoral, mas dividido com figuras influentes do planalto e descendentes de imigrantes. Durante este período ocorreu um dos conflitos mais importantes do país, devido às suas proporções, a chamada Guerra do Contestado.